——解讀2015年諾貝爾化學獎

托馬斯·林達爾

保羅·莫德里奇

阿齊茲·桑賈爾

阿齊茲·桑賈爾與核苷酸切除修復(fù)機制

在科研生涯的早期，桑賈爾對一種現(xiàn)象尤其感到困惑：當細菌暴露在致命的紫外線輻射下時，如果用可見藍光照射它們，它們會突然恢復(fù)。他非常好奇：在這一神奇的效應(yīng)背后，有什么樣的化學機制？

1976年，桑賈爾發(fā)現(xiàn)了可以修復(fù)紫外線傷害的酶——光裂合酶，并讓細菌產(chǎn)生足夠的光裂合酶。這一研究結(jié)果呈現(xiàn)在他的博士論文中，然而并沒有引起人們的注意。

后來，其他科學家又發(fā)現(xiàn)了一種在黑暗環(huán)境中起作用的系統(tǒng)，也就是說，細菌有兩種修復(fù)紫外線傷害的機制。之后桑賈爾開始研究這種系統(tǒng)的分子機制，并在幾年后成功地識別出了在這種系統(tǒng)中起作用的uvrA、uvrB和uvrC酶。

桑賈爾運用開拓性的試管實驗發(fā)現(xiàn)，這些酶可以識別紫外線傷害并在DNA鏈上劃出兩個切口——分別位于受損部位的兩端，之后一個包括受損部位在內(nèi)的12到13個核苷酸就會被移除。

由此，桑賈爾發(fā)現(xiàn)了“核苷酸切除修復(fù)”機制，這一發(fā)現(xiàn)完全改變了該研究領(lǐng)域。此后，桑賈爾對人體內(nèi)的“核苷酸切除修復(fù)”機制進行了研究，并發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在與光裂合酶類似的酶來幫助我們調(diào)節(jié)生物鐘。

托馬斯·林達爾與堿基切除修復(fù)機制

“DNA到底有多穩(wěn)定？”林達爾在上世紀60年代末就發(fā)出了這樣的疑問。那個時候，科學界相信DNA分子是極其穩(wěn)定的。

但林達爾通過開創(chuàng)性的實驗證明，DNA在經(jīng)歷著緩慢但十分明顯的衰老。他認為，基因組每天都會遭遇成千上萬災(zāi)難性的傷害，而這種傷害的頻繁程度無法解釋人類在地球上的繁衍生息，因此，我們體內(nèi)肯定有修復(fù)DNA缺陷的分子機制。

在這種想法的指引下，林達爾開始從細菌的DNA中尋找修復(fù)酶。DNA的一種缺陷是，胞核嘧啶很容易就失去一個氨基，這會導(dǎo)致基因信息的改變。在DNA的雙螺旋中，胞核嘧啶和鳥嘌呤往往成對出現(xiàn)，但是當氨基消失時，受損的胞核嘧啶會與腺嘌呤組對，因此如果這種缺陷得以持續(xù)，DNA在進行復(fù)制時就會出現(xiàn)變異。林達爾意識到，細胞一定會有蛋白來抵消這一過程，后來他發(fā)現(xiàn)了一種可以移除受損的胞核嘧啶的細菌酶。

這一發(fā)現(xiàn)成為35年的科研工作的開始。此后，林達爾檢測了細胞“工具箱”中多種用來進行DNA修復(fù)的蛋白，并一點一點地拼出了“堿基切除修復(fù)”機制的全景圖。1996年，林達爾成功地在試管內(nèi)重現(xiàn)了人體內(nèi)的DNA修復(fù)過程。

保羅·莫德里奇與DNA錯配修復(fù)機制

“你應(yīng)該研究一下關(guān)于DNA的東西。”1963年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克因發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)而榮獲諾貝爾獎后，莫德里奇的父親、一位生物學老師對他說。幾年后，“關(guān)于DNA的東西”成為莫德里奇人生的核心。

上世紀70年代末，莫德里奇對DAM甲基化酶發(fā)生興趣。DAM甲基化酶可以將甲基原子團連接到DNA上。他發(fā)現(xiàn)，這些甲基原子團扮演著“路標”的作用，幫助一種特殊的限制性內(nèi)切酶在DNA鏈的正確位置劃出切口。

幾年后，另一位叫做馬修·梅塞爾森的科學家發(fā)現(xiàn)，甲基原子團可能還有另一種指示功能：當DNA出現(xiàn)錯配的堿基時，甲基原子團可以幫助細胞識別在糾正錯誤時應(yīng)該以哪條DNA鏈為模板。莫德里奇與梅塞爾森的科研領(lǐng)域自此交匯，他們通過共同研究發(fā)現(xiàn)，當DNA出現(xiàn)堿基錯配時，會不斷糾正沒有甲基原子團的那條鏈。他們總結(jié)，DNA錯配修復(fù)是DNA發(fā)生復(fù)制時一種自然的過程。

對莫德里奇來說，這一發(fā)現(xiàn)開啟了大約10年的系統(tǒng)性研究，他研究了一個又一個參與DNA錯配修復(fù)的酶。上世紀80年代末期，莫德里奇成功地在試管中展示了復(fù)雜的分子修復(fù)機制，并深入研究了人體內(nèi)的DNA修復(fù)機制。

我們體內(nèi)有個修復(fù)DNA錯誤的“工具箱”：有很多蛋白在不斷監(jiān)測和校對這些基因，并修復(fù)它們出現(xiàn)的缺陷。托馬斯·林達爾、保羅·莫德里奇和阿齊茲·桑賈爾都發(fā)現(xiàn)了這個“工具箱”，并分別獨立地找出了我們體內(nèi)不同的DNA修復(fù)“工具”。“這三位科學家在分子水平上描繪了這些基本機制，他們的系統(tǒng)性研究對理解細胞的工作機制作出了決定性貢獻。與此同時，也讓我們理解了幾種遺傳性疾病的原因，以及癌癥和衰老背后的機制。”瑞典皇家科學院諾貝爾獎評選委員會在解釋他們獲獎原因時評價道。

從一個細胞到另一個細胞，從這一代人到下一代人，決定人類生長的基因信息在我們體內(nèi)流淌了千萬年。它們每天都會遭到紫外線輻射、自由基和其他致癌物質(zhì)的傷害，并不斷地發(fā)生自發(fā)的變化，然而卻神奇地完好無缺。

這些遺傳物質(zhì)之所以沒有亂成一團，是因為大量的分子系統(tǒng)在持續(xù)不斷地監(jiān)測并修復(fù)著我們的DNA。托馬斯·林達爾、保羅·莫德里奇和阿齊茲·桑賈爾因描繪并解釋了DNA的修復(fù)機制而榮獲2015年諾貝爾化學獎。

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